Un virus inconnu et mortel a tué plus de cinq milliards de personnes en 1996. En l’an 2035, seulement 1% de la population a survécu au désastre et est forcée de vivre sous terre. Un prisonnier, James Cole, est désigné comme volontaire par des scientifiques pour retourner dans le temps, plus précisément en 1996, pour recueillir de l’information sur les origines de cette épidémie (qui aurait été provoquée par la mystérieuse "Armée des douze singes") et retrouver le virus pour que les scientifiques puissent l’étudier. Par erreur, Cole se retrouve en 1990 où il fait la rencontre du Dre Kathryn Railly, une psychiatre, et Jeffrey Goines, un homme pas tellement sain d’esprit et fils d’un réputé scientifique. Il est rapatrié en 2035, puis finalement retourne en 1996 où il suit la trace de l’Armée des douze singes et du virus.